未来骨科医工融合—文献集萃（三）索拉非尼通过阻断LOXL2介导的血管化抑制后纵韧带骨化

发布日期： 2024-10-10 19:21:07 阅读量： 4

思考特赋能科技公益发展中心

汇报人：张佳（北京协和医院）

摘要

后纵韧带骨化（OPLL）是一种相对常见的脊柱退行性疾病，最常见于颈椎，可导致脊柱活动受限和神经受压。本文采用单细胞RNA测序技术，阐明了 OPLL 过程中的分子特征、细胞成分及其进化方向，并进行了体内外的验证。此外，研究者通过单细胞测序还发现了LOXL2 在韧带细胞内皮样分化中的作用。LOXL2通过 HIF1A 通路起作用，促进下游 VEGFA 和 PDGF-BB 的分泌，且此过程与 LOXL2 的酶活性无关。此外，研究者还确定了索拉非尼是 LOXL2 介导的血管形态发生的有效抑制因子。通过破坏血管形成和成骨之间的耦合，索拉非尼在 BMP 诱导和 enpp1 缺陷诱导的动物模型中均表现出对 OPLL 进展的显着抑制，同时对正常骨量没有明显影响。这些发现说明，索拉非尼对OPLL的治疗干预具有很大的潜力。

研究内容

对4名OPLL患者的韧带样本进行RNA-seq分析发现，新生血管形成途径在 OPLL 中上调，并且LOXL2在包括ECM组织、原纤维组织、血管生成、骨骼系统和软骨发育的途径中显示富集。单细胞测序还表明，韧带细胞可以分化成内皮样细胞，并有可能参与 OPLL 中的血管形成，且体外实验证实LOXL2和H型血管在OPLL中上调。对LOXL2进行敲降和过表达后，细胞实验的结果表明，LOXL2 通过调节 HIF1A 信号通路影响韧带细胞的内皮分化，并且此过程与LOXL2酶活性无关。在BMP和enpp1敲除缺陷诱导的骨化动物模型中，索拉非尼均表现出对OPLL进展的抑制。同样，索拉非尼可抑制LOXL 2激活诱导的韧带细胞的内皮样分化。这些结果对OPLL的发病机制研究及其治疗干预提供了新思路。

创新点

首先，本文揭示了韧带细胞固有的血管发生能力及其在 OPLL 微环境中形成功能性血管样结构的潜力。其次，由于OPLL 患者的表型与 enpp1 基因缺陷导致的 TTW 小鼠的表型并不完全相同，而裸鼠模型也不能完全反映骨化的病理过程，研究者为了克服这些限制，使用rhBMP-2 生物材料皮下植入 C57BL/6 小鼠来建立骨化模型以进行相关实验。

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图示：配对样本转录组测序揭示了 OPLL 样本的分子特征

文章来源：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38594260/

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